Vers une autre approche de l’obésité ?

« Attention ! », met aussitôt en garde le directeur de recherche à l’Inserm qu’est Laurent Lagrost. 
« Aussi intéressants soient-ils, les résultats de ces travaux menés sur l’animal ne doivent en rien faire oublier que le surpoids et l’obésité, définis comme une accumulation anormale ou excessive de graisse qui peut nuire à la santé, ont atteint depuis déjà plusieurs années les proportions d’une épidémie mondiale contre laquelle il est impératif de lutter. » Une épidémie d’autant plus grave qu’elle est associée à des facteurs de risque cardiovasculaire4. Dans le contexte de grossophobie5 dont souffre notre société, ce rejet permanent du « gros » qui bien souvent se nourrit des mêmes facteurs de risque cardiovasculaire supposé ou avéré et dont l’unique objectif est de vouloir faire maigrir systématiquement et coûte que coûte chaque individu dont l’IMC est trop élevé, faut-il pour autant s’interdire de travailler sur des sujets aussi sensibles que l’obésité à faible risque métabolique, arguant que tel ou tel résultat scientifique mal interprété par le public ou les médias pourrait venir remettre en cause le message de l’OMS martelé depuis des années et qui commence à avoir un impact au niveau du comportement alimentaire des Français ? Pour Laurent Lagrost qui aime à citer le philosophe dijonnais Gaston Bachelard qui affirmait que « L’esprit scientifique se forme en se réformant », la seule question qui vaille pour le chercheur est de poser une question précise, reflet de notre ignorance, et d’élaborer une stratégie expérimentale afin de confirmer ou d’infirmer l’hypothèse. Ainsi, après passage sur le banc d’essai, le concept d’obésité à faible risque métabolique est-il un fantasme ou une réalité ?

C’est dans le cadre d’un consortium soutenu par le Fond Unique Interministériel (FUI), au travers de deux programmes du pôle de compétitivité Vitagora, qu’a été conduite cette étude. « Une étude d’envergure puisque nous avons travaillé sur des centaines d’animaux, des souris, durant plusieurs années », précise Laurent Lagrost. Dans un premier temps, celles-ci ont été nourries avec un régime « high-fat/high-sucrose », autrement dit riche en graisse et en sucre, auquel elles avaient accès librement. L’objectif était de les rendre obèses. Dans un groupe d’animaux étudiés en parallèle, le régime a été supplémenté. « Nous avons utilisé une formulation complexe d’antioxydants à base de polyphénols développée et mise au point par les Laboratoires Lara Spiral, une PME dijonnaise », souligne-t-il. Et le chercheur dijonnais d’expliquer qu’en leur administrant cette supplémentation, il s’agissait de déterminer si la composition du tissu adipeux et ses statuts inflammatoire et oxydatif s’en trouvaient modifiés, impactant ainsi la santé et la durée de vie des animaux. Cette équipe de l’Inserm et de l’Université Bourgogne-Franche-Comté a pu ainsi constater que la durée de vie des souris rendues obèses par ce régime riche en sucre et en graisse avait diminué significativement d’environ 36% soit de l’ordre de 220 jours pour un animal dont l’espérance de vie est en moyenne de 600 jours. Mais des études fines de composition lipidique et cellulaire du tissu adipeux leur ont permis de découvrir qu’il existait des différences majeures entre des animaux soumis à ce régime « high-fat/high-sucrose » mais non supplémenté en antioxydants et des animaux bénéficiant d’un régime identique mais associé à la formulation d’antioxydants. Ainsi, à poids égal, les premiers présentaient un risque plus élevé avec une diminution de leur durée de vie par rapport aux seconds. « Nous avons été d’autant plus surpris par ces différences qu’elles reposaient uniquement sur la qualité du tissu adipeux et non pas sur sa quantité », observe-t-il.

• L’importance de la qualité du tissu adipeux

Si au cours des siècles passés le statut du « gros » a beaucoup varié pour atteindre durant le XXe siècle et jusqu’à aujourd’hui une disgrâce progressive comme le souligne Georges Vigarello dans son ouvrage Les Métamorphoses du gras. Histoire de l’obésité du Moyen Age au XXe siècle6, le tissu adipeux, lui, a toujours fait l’objet de moqueries plus ou moins triviales notamment pour qualifier la partie là où il est le plus visible, l’abdomen. Ainsi, au fil des époques, on l’a affublé de différents noms péjoratifs tels que bedon, bedaine, besace, bide, brioche, durillon de comptoir, gras-double, pneu … S’il est vrai que les études menées ces dernières années ont montré que le tissu adipeux abdominal est à plus haut risque que le tissu adipeux sous-cutané, il demeure que l’histoire est plus complexe. Aussi aujourd’hui, malgré son noble statut d’organe endocrine reconnu suite à la découverte en 1994 que les adipocytes, ces grosses cellules remplies de graisses, produisent de la leptine, un peptide dont le rôle s’avère essentiel dans la régulation hypothalamique du poids corporel, le tissu adipeux garde toujours cette image d’une masse de graisse inesthétique, superflue et finalement dangereuse. Aussi serait-il temps peut être de s’intéresser non plus à son aspect quantitatif mais qualitatif et de ne plus le considérer comme un vulgaire sac dans lequel sont stockés pêle-mêle et à la hâte les lipides dont notre organisme ne saurait que faire. « Le tissu adipeux est en fait un organe, presque vital, dont la fonction est de stocker et de gérer des acides gras dans le but de les déstocker quand le besoin de l’organisme s’en fait sentir. Ainsi, en période de disette, en l’absence de nutriment ou tout simplement en phase interprandiale, ce véritable réservoir de carburant auquel peut être comparé le tissu adipeux va fournir à l’organisme l’énergie dont il a besoin en déstockant les graisses qu’il renferme », résume Laurent Lagrost.

En très grande majorité, le tissu adipeux est donc constitué d’adipocytes. Mais on y trouve également des cellules immunocompétentes, en particulier des macrophages. Or que se passe-t-il au niveau du tissu adipeux chez des animaux nourris avec un régime « high-fat/high-sucrose » ?
« Nous avons observé notamment une élévation du taux d’endotoxines7 dans le tissu adipeux associée à un recrutement de cellules immunocompétentes, en particulier des monocytes initialement d’origine sanguine, qui vont se transformer en macrophages au sein du tissu adipeux et venir entourer les adipocytes », explique ce chercheur. D’où le déclenchement d’une réponse inflammatoire dite à bas bruit, chronique, et d’un stress oxydatif. Or chez des souris obèses bénéficiant du même régime mais associé à la formulation d’antioxydants, les chercheurs ont pu voir que la quantité de macrophages présents autour des adipocytes était considérablement réduite. « Toutes nos souris sont restées obèses et leur quantité de tissu adipeux identique. En revanche la composition de ce dernier s’est avérée radicalement différente », conclut-il. Aussi est-il permis aujourd’hui d’affirmer que la qualité et la composition du tissu adipeux, au-delà de sa masse, ont un impact direct sur la durée de vie des animaux et les facteurs de risque cardiovasculaire.

• Un rôle majeur pour cet organe

L’évaluation de l’obésité est un problème qui est aujourd’hui largement discuté dans la communauté scientifique et médicale. Certes, les médecins disposent de l’IMC qui permet une première évaluation de la masse adipeuse chez un individu. On peut également mesurer la masse grasse par la méthode dite « des plis cutanés », très largement utilisée. Enfin, des techniques d’imagerie ou d’impédancemétrie permettent aussi d’évaluer la quantité de tissu adipeux. « Notre étude montre que l’évaluation de la qualité et de la composition du tissu adipeux serait d’un intérêt supérieur à la simple mesure de la masse grasse d’un individu », estime-t-il. D’autant plus qu’il existe comme nous l’avons vu différents types de tissus adipeux et que leur répartition chez un individu va en déterminer le risque.

Parallèlement à l’augmentation du taux d’endotoxines du tissu adipeux, les chercheurs au cours de cette étude ont également enregistré une élévation de l’endotoxémie plasmatique, c’est-à-dire du taux d’endotoxines circulant dans le sang. Des techniques de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ont été mises au point au sein du laboratoire dijonnais il y a déjà plusieurs années, techniques qui permettent de mesurer un résidu spécifique de ces lipopolysaccharides ou endotoxines localisées à la surface des bactéries à Gram négatif,
« L’évaluation de l’endotoxémie pourrait permettre de se faire une idée du potentiel de recrutement des cellules immunocompétentes dans le tissu adipeux ». Qui sait si dans quelques années, une simple prise de sang suffira pour prédire à distance la composition intime du tissu adipeux d’un individu ? A terme, Laurent Lagrost souhaiterait aussi pouvoir explorer une population de patients obèses afin d’évaluer leurs facteurs de risque cardiovasculaire et leur niveau d’inflammation à bas bruit.
« L’idéal serait de disposer simultanément de prélèvements de sang et de tissu adipeux pour mener une approche individualisée et évaluer si à masse égale les tissus adipeux de patients obèses peuvent différer dans leurs propriétés inflammatoires et oxydatives ».

• Vers une autre façon d’aborder la prise en charge de l’obésité ?

« D’une certaine manière, nos travaux pourraient participer à l’éveil des consciences en expliquant au plus grand nombre que tissu adipeux ne rime pas forcément et toujours avec dangerosité et exclusion. C’est un message que nous souhaitons diffuser en parallèle de celui que martèle avec raison l’OMS à propos de l’obésité », affirme le chercheur qui espère ainsi faire progresser notre regard sur cette épidémie et sa prise en charge qui, dans le futur, « ne passera pas nécessairement que par une perte de poids systématique contrainte et souvent mal vécue », ajoute-t-il. Pas homme à se satisfaire des résultats d’une étude, aussi positifs soient-ils, il s’enthousiasme pourtant du travail des équipes impliquées qui, pour la première fois, ont réussi à manipuler « de manière presque inespérée » la composition du tissu adipeux en utilisant cette fameuse formulation de polyphénols antioxydants. « De façon interventionnelle, nous avons réussi à modéliser deux types de tissus adipeux, l’un inflammatoire, gorgé de cellules immunocompétentes, l’autre sans cellules immunocompétentes avec peu d’oxydation et d’inflammation ». Or en réalisant cette première, car c’est une première, les chercheurs dijonnais ont montré que la composition du tissu adipeux avait un impact direct à poids égal sur la santé et la durée de vie des animaux. « Pour autant, n’en tirons pas de conclusions hâtives et montrons-nous suffisamment patients dans l’attente des résultats des études dans la population humaine. »■